HISTORIA DEL PÁNCREAS
Introducción
Un hallazgo fortuito en la rata nos ha inducido a esta presentación. Efectivamente, estudiando probables cambios en el perfil normal de las curvas de tolerancia a la glucosa en animales sometidos sea a una esplacnicectomia bilateral o a una solarectomía, se hicieron evidentes, inesperadamente, modificaciones en los valores de la actividad amilásica y lipásica sérica (1-3). Esta observación no la hemos visto consignada en la revisión de la literatura a que ella nos incitó.
En los primeros pasos de esta presentación, que es, a la vez, una búsqueda retrospectiva y un intento especulativo, cabe mencionar nuestra vieja y repetida experiencia de que en los pacientes diabéticos se constata, frecuentemente, una depresión en la excreción de la enzima amilasa en la secreción pancreática externa (SPE) estimulada con secretina (4-6).
Se ha precisado que lo precedente está ligado a la caída en el nivel de inducción que normalmente ejerce la insulina sobre los mecanismos de secreción y síntesis de las enzimas digestivas en el segmento acinar del "pancreón" (7). Esto se conoce desde hace tiempo. Lo que se ignora es si el juego interaccional entre el páncreas exocrino y el endocrino puede tener una expresión testimonial en los niveles séricos de las enzimas exportables del "pancreón".
Como ya lo hemos señalado, nuestros hallazgos recientes en la rata, en conjunción con el análisis retrospectivo de la literatura, nos han incitado a esta presentación. Ella pretende, en última instancia, dar a luz especulaciones sobre eventuales mecanismos fisiopatogénicos que pudieran ofrecer una explicación coherente a nuestras observaciones. Además de lo precedente, guardamos la secreta esperanza de quizás poder contribuir a esclarecer el complejo problema de las interacciones que normalmente se desenvuelven entre los islotes de Langerhans y los "pancreones" peri- y tele-insulares. Como se verá, en esta presentación nosotros pretendemos perfilar la noción de un verdadero eje ínsulo-pancreonal. Teniendo por substratum a este último, es probable que quizás lleguemos a esclarecer ciertas observaciones de la clínica, como, por ejemplo, el de las elevaciones, aparentemente sin materia, de la amilasemia y/o lipasemia.
De este intento esperamos que surjan nuevos caminos experimentales para transitar sea en el animal y/o en la clínica.
Antecedentes históricos sobre el conocimiento de la glándula pancreática como órgano in-toto y del páncreas endocrino en particular
Cabe reconocer que Fitzgeral (8) ha efectuado una interesante y amena revisión de la historia sobre el progresivo conocimiento de la glándula pancreática. Siguiendo en parte su descripción, es de destacar que la aplicación del nombre de páncreas (del griego "todo carne") es atribuida a Rufus de Ephesus en el año 100 antes de Cristo. Sin embargo , de acuerdo a Tsuchiya y colab ( 9), se ha precisado , recientemente, que fue Herophilus de Chalcedon, alrededor del año 300 antes de Cristo, el que describió este órgano y aplicó el nombre de "páncreas" ("all flesh"). Incluso algunos están convencidos que fue Aristóteles ( 382-322 BC) el que en verdad utilizó el nombre de páncreas en su Historia Animalium.
Para Galeno el páncreas era simplemente , y porque no decirlo sorpresivamente, un órgano de apoyo. En cuanto a Vesalio, lo que lo impresionaba eran los vasos que atravesaban la glándula.
En el siglo XVII, al páncreas se lo empieza a conocer como el "sweet bread". Este en el siglo XX comienza a ser difícil de conseguir. Y ello como resultado de que el páncreas es utilizado para la extracción de la insulina.
En períodos posteriores, lo que comienza a venderse como "sweet-bread" en los países sajones, y como molleja en nuestro país, es el timo o la parótida.
En 1642, Johan Georg Wirsung, el prosector de Veslingus, en Padua, describe, por primera vez, el conducto principal del páncreas en el hombre. Pero, todo parece indicar que el mérito de la fama histórica debiera haber recaído en su alumno Hoffman. Y ello porque fue en principio él quien advirtió a Wirsung, su maestro, de este detalle anatómico mientras efectuaba la disección de un gallo.
En 1720, Abraham Vater describe la región anatómica que lleva su nombre.
En 1742, Santorini puntualiza la existencia de un conducto accesorio.
En cuanto a los hechos históricos trascendentes relativos al páncreas endocrino, cabe destacar que la denominación de diabetes data del 2º siglo antes de Cristo. Arateus de Cappadocia describe a esta entidad como una afección que "funde la carne en orina".
En 1674, Tomas Willis, famoso por su descripción del círculo arterial en la base cerebral, encuentra que la orina de los diabéticos es dulce como la miel.
En 1682, Johann Conrad Brunner, un anatomista suizo que ha trascendido a la historia por su hallazgo de las glándulas de la submucosa duodenal, señala el hecho sorprendente que algunos perros sobreviven a la resección total del páncreas. Describe, además, un hecho muy significativo. Y es el que algunos de ellos beben intensamente el agua de un arroyo que transcurre en las cercanías de su laboratorio. Desafortunadamente, Brunner no asocia la polidipsia que muestran sus animales con la diabetes y el páncreas.
En 1889, Oskar Minkowski y Joseph Von Mering encuentran que la extirpación del páncreas de un perro desencadena un cuadro diabético. La operación, realizada técnicamente por Minkowski, se practicó en verdad, a instancias de su jefe, el Dr. Naunyn. Y ello con la finalidad de dirimir una larga discusión centrada en la incógnita ( desconocían la observación de Brunner) respecto de si el perro podría o no sobrevivir a la exéresis total de la glándula. Un hecho fortuito asistió a estos investigadores. En efecto, un asistente del laboratorio les señaló el hecho curioso que la orina de los perros pancreatectomizados, a diferencia de los no operados, atraía a las moscas. Esta advertencia condujo a Minkowski a buscar y revelar la presencia de glucosa en este líquido biológico.
Los hallazgos precedentes indujeron a Laguesse el asociar la diabetes con los "islotes" descriptos años antes por Paul Langerhans en el páncreas.
Ya en el siglo XX, en 1922, Frederic Banting , un cirujano, y Charles Best, un estudiante de medicina, realizan el dramático descubrimiento de que el extracto glandular de un páncreas con conductos excretores previamente ligados es capaz de hacer descender los niveles hiperglicémicos de perros diabéticos.
Antecedentes embriológicos y anatomo-histo-funcionales de las vinculaciones entre el páncreas exocrino y el endocrino: " Eje Insulo-Pancreonal"
Estimamos oportuno comenzar este enfoque con una frase de Henderson y colab. (10) . Ella enfatiza, deliberadamente, indudablemente con fines pedagógicos, una noción equivocada. Y es aquella que considera al páncreas exocrino y al endocrino como : "dos órganos independientes que sólo se encuentran vinculados por una suerte de coincidencia celestial".
Lo precedente, como luego lo constataremos, no puede estar más lejos de la verdad.
Este capítulo, por razones de claridad, lo hemos subdividido en varios subcapítulos:
A) Filogenia del Páncreas Endócrino
En los vertebrados, subiendo progresivamente en la escala de sus clases: peces (Cartilaginosos y óseos), anfibios, reptiles, aves y mamíferos, uno va apreciando cómo las células endocrinas van pasando, de una manera creciente , desde una localización intestinal a una intrapancreática .Aquí , dispersándose entre los "pancreones".
El porqué la complejidad biológica va "pari-pasu" con la búsqueda de esta disposición anátomo-histo-arquitectural ha constituído, y lo sigue aún siendo, un verdadero enigma. Hoy, quizá, cabe admitirlo, estoy ya no sea tanto. Y ello, sobre todo, cuando al completar esta presentación, nos hayamos percatado de las sutiles y variadas interacciones que se desarrollan entre las células endocrinas de los islotes de Langerhans y los "pancreones".
En cuanto atañe a la filogenia del páncreas endocrino, Bonner-Weir (11) han efectuado una síntesis notable. Estos autores comienzan la descripción en el nivel más bajo de los vertebrados. Lo hacen con la clase "Agnatha" (peces primitivos sin mandíbula), representada por el "hagfish" y los "lamnpreys".
En estos vertebrados inferiores, todas las células B, y casi todas las células D, ya han dejado la mucosa intestinal y se ubican próximas al canal biliar. Las células productoras de glucagon-gastrina, en cambio, permanecen en la mucosa digestiva.
Subiendo en la escala de los vertebrados, en los peces cartilaginosos, hace su aparición, por primera vez, un páncreas con cuatro tipos diferentes de células endocrinas. Y ello sin diferencias regionales en su distribución.
En los peces óseos, el tejido endocrino tiende a formar acúmulos. Estos, llamados cuerpos de Brockmann, se ubican cerca del bazo y del píloro. También se aprecian islotes pequeños, desperdigados en el tejido exocrino, preferentemente en contacto con los conductos excretores. Es interesante que las células PP, secretoras del polipéptido pancreático, revelan una franca distribución regional. Las células A, secretoras del glucagon, se hallan presentes en todos los islotes.
Continuando a escalar en el árbol filogenético de los vertebrados, en la clase de los anfibios, se distinguen tres lóbulos pancreáticos: hepático, duodenal y esplénico. En uno de ellos, los islotes son ricos en células no-B. En otro, la célula predominante es la B. El restante presenta características intermedias.
Pasando a una clase superior en la escala filogenética, en los reptiles, se hace evidente un segmento esplénico. Este presenta islotes grandes con un contenido superior de células A respecto de las B. Cerca de los conductos excretores se detectan islotes pequeños. Estos están formados casi exclusivamente por células b. En el resto del parénquima se hacen evidentes islotes con características intermedias.
En la clase de las aves aparece una peculiaridad interesante, la de los islotes obscuros y claros. Los primeros constituídos esencialmente por células A y D. Los segundos, por células B y D. También se hacen evidentes islotes mixtos. En cuanto a lo morfológico, el páncreas de las aves revela tres lóbulos: dorsal, ventral y esplénico.
En los mamíferos, un porcentaje importante de los islotes se ubica en el segmento esplénico. En ellos las células que predominan son la A, B y D. Por su parte, en el segmento cefálico los islotes muestran preferentemente células B, D y PP.
Para Bonner-Weir y Weir (11) el tipo de distribución del páncreas endocrino en los vertebrados influye en el metabolismo nutricional. Los islotes vecinos a los conductos excretores influirían a travéz de la vía portal. Los islotes distribuídos en el seno del tejido exocrino tendrían un rol modulador sobre los pancreocitos próximos. Sería fundamentalmente para lograr este último objetivo es que el páncreas endocrino ha buscado progresivamente, el curso de la filogenia, "desperdigarse" en el exocrino.
Entrando en un análisis más detallado de la disposición del tejido endocrino en los mamíferos, merecen destacarse algunos estudios efectuados en la rata. Fundamentalmente los de Orci y colab. (12) y el de Trimble y colab. (13). En el primero se demuestra, claramente, la existencia de dos poblaciones de islotes. Estos con contenido celular diferente y distribución topográfica distinta. Así es como los islotes de la región cefálica baja muestran una banda periférica de células PP con muy pocas o casi ninguna células secretante de glucagon. Los islotes del cuerpo-cola, por su parte, revelan un contenido celular contrapuesto al precedente, es decir un reborde periférico de células A y un componente central con muy pocas células PP. En ambos tipos de islotes, las células b son las más abundantes. Las células secretorias de somatostatina, comparativamente escasas, son las denominadas como D.
Es interesante poner de relieve la relación de los diferentes tipos de islotes con la distribución vascular. En efecto, los islotes ricos en glucagon se encuentran en la arborización de las arterias gastroduodenal y esplénica. Los islotes ricos en PP, en cambio, se relacionan con las colaterales de la arteria pancreático-duodenal-inferior.
En el segundo estudio al que hacíamos alusión previamente, el de Trimble y colab. (13), se demuestra también, en la rata, que los islotes que se ubican en el segmento pancreático derivado del esbozo embrionario dorsal contiene diez veces más glucagón que aquellos que se localizan en el sector de la glándula derivado del brote embrionario ventral. También precisan que , los primeros, bajo los efectos de la estimulación con glucosa, sintetizan y secretan más insulina que los segundos. Esta última propiedad es atribuída a la acción potenciadora desencadenada por una mayor activación del sistema AMP cíclico por el glucagon.
Los detalles consignados respecto de las diferencias en la distribución y composición de los islotes son un llamado de atención para precisar cuidadosamente, tanto en los estudios funcionales como morfológicos, el segmento pancreático sobre el que se realiza el examen.
B-Revisión
Histórica del Pancreas Endocrino
Siguiendo con este intento de revisión, nos ha parecido atinente, luego de haber sintetizado la filogenia del páncreas endocrino en los vertebrados, el hacer un esbozo histórico respecto cómo se desenvolvío el conocimiento sobre el mismo.
Cuando uno entra a cumplimentar con este enfoque, se cae necesariamente en Langerhans (14). Fue él quien describió por primera vez, en el conejo , en 1869, la presencia de pequeñas áreas de parénquima constituídas por células histológicamente diferentes a las del resto. El no tenía una idea clara de estas células. Supuso que podrían ser parte de un órgano neural o linfoideo.
En 1882, Kuhne y Lea (14) examinan , in-vivo, también en el conejo, la circulación arterial pancreática. Encuentran que los aparentes órganos linfoides o neurales de Langehans son muy vascularizados, constituyendo una suerte de glomérulo renal. Tanbien constatan que sus vasos capilares se comunican con los del tejido que los rodea.
En 1890, Mering y Minkowski (14) indican al páncreas como probablemente vinculado a la diabetes.
En 1893, Laguesse (14) expresa sus sospechas de que los supuestos órganos linfoides o neurales de Langerhans pudieran estar relacionados, de alguna manera, con el sindrome diabético . Este autor, cuatro años más tarde al deceso de Langerhans, con una generosidad digna de ser resaltada, propone que esas pequeñas áreas, distintivamente diferentes y ricamente vascularizadas, llevaran el nombre de este último.
En 1910, Opie (14) estudia el " pattern" vascular de los islotes de Langerhans usando la inyección intraarterial de " Berlin-blue" . Demuestra, así , que el diámetro de sus capilares es mayor al de los que acompañan al páncreas exocrino. Es de consignar que trabajos más recientes han confirmado ampliamente este detalle (15-20). Efectivamente, mediante microscopía electrónica se ha precisado que el diámetro medio de los capilares en el sector exocrino es de 4.3 mm, mientras que , en el endocrino, es de 5.3 mm.
En 1930, Berg (14) aprecia la existencia de anastomosis entre los capilares de los islotes y aquellos del tejido exocrino adyacente. Describe también, por primera vez, la respuesta funcional de los islotes al señalar su " blanqueo" segundos después de la inyección de adrenalina.
En 1975, Henderson y Daniel (14) puntualizan, en varias especies de animales, el tipo de vinculaciones entre los capilares de los islotes de Langerhans y los del tejido exocrino. Estos autores perfilan el concepto de circulación portal. Ello ocurre, en esencia, cuando los territorios vasculares en dos tejidos están dispuestos de manera seriada. Proponen, por primera vez, que las anastomosis entre los capilares de los islotes y aquellos del páncreas exocrino constituyen un sistema portal intrapancreático. Señalan, además que esta disposición seguramente juega un rol importante en la fisiología y patología del páncreas.
Algunos detalles merecen destacarse. Uno de ellos es que en el gato los islotes ocupan una posición central en el lóbulo pancreático. En la rata , en cambio, por lo general son periféricos. Otro, como lo ha señalado Pour (15) , es el de la constancia del tamaño de los islotes en todas las especies: 100 a 500 mm. Además, el de la similitud de su densidad de distribución: 1 islote por mm2. Estos hechos por supuesto abogan en contra de una conjunción exocrina-endocrina accidental, sugieren , por el contrario, un propósito específico de esta disposición arquitectural.
Respecto del "pattern" vascular, Bockman (21) ha puntualizado que el del páncreas no es un sistema portal clásico. Y ello porque éste implica, en verdad, la existencia de dos lechos capilares conectados por vasos, sea venenosos o arteriales, de mayor calibre. Esta disposición, justamente, no es la que presenta el páncreas. En este órgano lo que se constata es lo que podría encuadrarse como una circulación portal de " tipo continuo". Es decir, el de dos lechos capilares, con algunas características diferenciales entre ellos, en continuidad.
Bockman (21) ha remarcado también el hecho que el plexo vascular interacinar, que suministra la irrigación de las unidades pancreonales, proviene tanto de las arteriolas intra-lobulares como de los capilares derivados de los islotes de Langerhans. Los primeros revelan un "pattern" funcional de características propias. En efecto, las arteriolas intralobulares se continúan con arteriolas terminales de menor calibre, las que , a su vez, generan un lecho capilar que ha sido perfilado como una " vía preferente" ("preferred pathway"). Los capilares inter-acinares se unen para formar venas intra-lobulares pequeñas. Estas drenan en las venas interlobulares que cursan en el tejido conectivo que separa los lóbulos. Estos últimos vasos se convierten en los plexos venosos que rodean a los grandes conductos. Se ha deducido que la secuencia de la circulación sería: arteriola-lecho capilar insular-lecho capilar interacina-vénulas-lecho capilar ductal-sistema venoso hepático portal y lecho capilar hepático. Se ha inferido que la hipertensión ductal, al comprometer el flujo sanguíneo de su lecho capilar, podría perturbar el flujo sanguíneo a través de los islotes y el lecho capilar interacinar. El compromiso del flujo circulatorio guardaría correlación con el grado de hipertensión ductal.
Bockman (21) remarca que el aporte vascular arterial peri-ductal deriva de las arterias interlobulares. Precisa, además , que el flujo sanguíneo normal, el que varía en las distintas especies, oscila entre los 55 y 100 ml/min./100g. También, que la intensidad de la perfusión a nivel insular es de 8 a 20 veces la apreciada en el plexo interacinar. Por otra parte, puntualiza que entre 11 a 23 % del flujo arterial al páncreas se dirige directamente a los islotes, que , es de remarcar, representan sólo el 1,5 % del volumen.
Otros detalles interesantes a destacar respecto de la microcirculación es que , en el caballo, el vaso aferente del islote penetra hasta su centro. Desde allí , los capilares luego irradian hacia la periferia. Lo opuesto ocurre, en cambio, en el conejo. Esta disposición coincide con el hecho de que , en el caballo, las células A , secretoras de glucagon, se ubican preferentemente en el centro del islote. Lo contrario acontece en el conejo.
C) Interacciones exocrino-endocrina (eje Insulo-Pancreonal)
Algunas consideraciones embriológicas, tróficas y secretorias . Modificaciones inducidas por la diabetes
Desde el punto de vista histológico , un hecho bien conocido, que vale la pena resaltar, es el que se conoce como el fenómeno del "halo". Este es el resultado de que las células exocrinas situadas más próximas a los islotes (peri-insulares) se colorean más intensamente que aquellas ubicadas más distantes (tele-insulares) . Además, los pancreocitos peri-insulares tienen un núcleo más grande (50± 0,8 mm2) que los tele-insulares ( 36,4 ± 1,8 mm2).
Coherente con lo precedente es que en ratones genéticamente obesos e hiperinsulinémicos, el núcleo de las células peri-insulares es mayor.
En ratas recién nacidas, luego de la inyección de timidina tritiada, el marcaje se hace más rápidamente en las células peri-insulares que en las tele-insulares. Las primeras parecen dividirse más rápidamente. Estas, y otras experiencias, hacen pensar que una substancia producida por los islotes tiene un efecto trófico sobre las células que los rodean (23).
Como es un hecho conocido que la insulina es un fuerte estimulante de la incorporación de aminoácido en las proteínas, se ha postulado que esta hormona insular sería la responsable del fenómeno trófico inducido por los islotes sobre el tejido exocrino vecino (24, 25).
Vinculado con lo precedente es el hecho que el aloxano y la estreptozotocina, dos substancias que suprimen la secreción de insulina, deprimen numerosas síntesis proteicas de la glándulas, especialmente el de la amilasa ( 24,26,27).
Reconsiderando el fenómeno del " halo" , cabe consignar las experiencias de Putzke y Said (25) en la rata. Estos autores estudian los cambios que sobre la glándula pancreática induce una inyección de pilocarpina . En la primera hora que subsigue a la administración de este agente, los autores aprecian una extensa degranulación de las células acinares, salvo de aquellas próximas a los islotes. Se genera, así, una imagen de "halo" hasta la segunda hora. Esta luego desaparece debido a la franca degranulación tanto de los pancreones peri como tele-insulares. Como el fenómeno del "halo" persiste después de lesionar las células b con aloxano, estos autores conjeturan que el fenómeno dependería más del glucagon que de la insulina. Plantean, también, la probable participación del sistema nervioso autónomo (SNA), sobre todo del componente simpático. En este sentido, es sugestivo que este último muestre una rica densidad de fibras nerviosas justamente en la región peri-insular. También lo es la demostración de esfínteres capilares, los que son capaces de generar restricciones en la microcirculación capilar (27).
Existen pruebas adicionales de una interacción ínsulo-pancreonal. Una de ellas es de que el páncreas de los pacientes ínsulo dependientes es más pequeño que el de los controles ( 10,14,18,20).
Además, que en estos pacientes la secreción pancreática exocrina ( SPE) se deprime significativamente.En efecto , en nuestra experiencia con 20 pacientes diabéticos juveniles comprobamos, prácticamente en todos ellos, una respuesta anormal al test de secretina (6,7,28). El grado de depresión de la SPE, tanto de su componente hidrelático como ecbólico, guardó correlación con el tiempo de duración de la afección . Estos hallazgos fueron en un todo similares a los consignados por el grupo de Wormsley (5).
Coherente con lo precedente es el hallazgo, en el ratón, que la inyección de glibenclamida, agente que posee un potente efecto estimulante de la secreción de insulina, incremente el contenido de amilasa en el páncreas (4). También que esto sea abolido por el diasoxide, una droga conocida por su capacidad para inhibir la liberación de insulina inducida por la glucosa (4).
Datos adicionales lo brinda el páncreas de las aves. Uno de ellos, y muy sugestivo, es que el núcleo de los pancreocitos acinares que rodean a los islotes "claros" , que son los únicos que secretan insulina, son significativamente más grandes que aquellos que circundan a los islotes "obscuros" (11,20,30).
Si bien desde que se consideró la posibilidad de una interacción entre el páncreas exocrino y el endocrino las elucubraciones se centraron en la insulina, es de tener presente que ya en 1976, Malaisse-Lagae y colab (31) plantearon la posibilidad participativa de la somatostatina y del glucagon. En este sentido conviene recordar que el glucagon inhibe la SPE. Que su administración prolongada hace desaparecer los gránulos de zimógeno y genera una atrofia de la glándula pancreática en su conjunto.
Asociado a lo anterior es la especulación de que el aumento de la glucagonemia en el curso del ayuno tendría por objetivo bloquear una síntesis excesiva de proteínas enzimáticas en el páncreas exocrino. Con ello, el evitar un dispendio energético innecesario (10,14,18,32,33).
En lo que atañe a la somatostatina, un péptido de efectos esencialmente paracrínicos, es importante tener presente que su concentración tisular seguramente no guarda correlación con los niveles en sangre. Su acción es fundamentalmente inhibitoria de la SPE. Esto se aprecia, claramente, en los pacientes con un tumor pancreático secretante de somatostatina. Efectivamente, en estos pacientes se comprueba una inhibición de la SPE lo suficientemente importante como para generar esteatorrea (10,14,18).
Retornando a las interrelaciones tróficas dentro del eje ínsulopancreonal (10,14,18,20,32,35), vale resaltar que el páncreas exocrino de los diabéticos insulino-dependientes tiene tendencia a la atrofia acinar y a su reemplazo por tejido graso. Sin embargo, merece señalarse también , que la repercusión sobre el "pancreón" no es lo suficientemente severa como para inducir esteatorrea. Los diabéticos con la función endocrina más deficitaria, es decir aquellos con la concentración más baja del péptido C, son aquellos que muestran la respuesta exocrina más deprimida. Además, revelan niveles de tripsina sérica significativamente más bajos que los controles ( 1,5,6).
Contrari-sensu, una pregunta lógica que cabe plantearse, es cuál podría ser el efecto sobre el páncreas exocrino de un estado hiperinsulinémico. Esto es, justamente, lo que acontece en un tumor endocrino como es el insulinoma. En estas circunstancias se ha descripto la presencia de fenómenos de hiperplasia de las células centroacinares y ductales.
Algo similar a lo anterior ocurre en la nesidioblastosis que acompaña a varias afecciones pancreáticas, como, por ejemplo , la hipoglucemia infantil hiperinsulinémica (15).
Los signos histológicos comentados hablan a favor de la capacidad trófica de la insulina sobre el árbol ductal del páncreas adulto. Como muy bien lo ha señalado Bank (36), la insulinopenia que acompaña a la pancreatitis crónica severa seguramente agrava la insuficiencia secretoria pancreonal. Es lógico inferir que ello contribuya también a interferir con los mecanismos normales de regeneración de los que el páncreas está naturalmente dotado para poner en marcha ( 1,37-46).
Una pregunta que cabe plantearse es cuál podría ser la participación que podrían tener los diferentes péptidos insulares en la ploidía de los pancreocitos. El hallazgo de Cresta y col. (47). en ratas, de francas modificaciones del genoma en animales controles en diferentes períodos del desarrollo, hace surgir la posibilidad , en virtud de lo previamente comentado, que en la génesis de estos cambios intervengan, probablemente de una manera paracrínica, uno o más péptidos secretados por los islotes de Langerhans.
Siguiendo con los hallazgos y especulaciones formuladas por Bank (36), uno que merece señalarse es que en algunos pacientes con pancreatitis crónica la secreción de glucagon se halla en déficit, o se libera con demora. Esto puede explicar la reacción hipoglucémica que , en algunos pacientes, se comprueba luego de una inyección de insulina.
Otro detalle fisiopatológico, recíproco del precedente, es que la insuficiencia glandular exocrina deprime la liberación de insulina y de glucagon que se produce, normalmente, por acción de la secretina y de la CCK liberadas desde el tubo digestivo por una ingesta alimentaria ( acción incretínica).
Estrecha vinculación con los detalles fisiopatológicos y tróficos comentados, especialmente de aquellos que testimonian una interacción dentro del eje ínsulo-pancreonal, son los hallazgos recientes que ponen de relieve el valor plástico del árbol ductal pancreático (1,4, 39,47,48). Estos confirman la estrecha interrelación entre los ductos intralobulares, los islotes de Langerhans, y la capacidad del sistema ductal para dar lugar a nuevos islotes. En todas las especies examinadas, las células centroacinares se han mostrado capaces de proliferar, metaplasiarse y mostrar la aparición de gránulos reactivos para la insulina, somatostatina, PP o glucagon.
Trabajos experimentales del grupo de Pour (48) han probado que las células ductulares son las que poseen la mayor capacidad para proliferar y metaplasiarse. Además se ha probado su reactividad a estímulos como la secretina, bombesina y acetilcolina. También a la insulina. Efectivamente, de acuerdo a las observaciones del grupo de Chey ( 49,50) la influencia de la hormona insular es crucial en la rata para inducir y mantener la secreción basal hidrelática (agua y bicarbonato).
El hecho que ls nervios colinérgicos inerven el epitelio ductal contribuye a dar fuerza a la idea de que los neurotransmisores puedan jugar un rol importante en los mecanismos de replicación (36, 51,52-61).
Los datos que anteceden facilitan la comprensión de un hecho fisiológico. Este es el bien conocido de que pequeñas dosis de secretina asociadas a la acetilcolina tengan un rol potenciador en la secreción de agua y electrolitos.
Los detalles anátomo-histológicos concernientes a la inervación del árbol ductal pancreático contribuyen también a comprender los fenómenos de proliferación del epitelio ductal y, muy probablemente también, el de los islotes, que se desencadenan siguiendo a la exéresis del plexo solar (1).
Antes de continuar con el intrigante problema de las interrelaciones funcionales entre el páncreas exocrino y el endocrino, creemos que es útil recapitular algunas nociones trascendentes sobre la embriología del páncreas y sobre su notable capacidad de regeneración. Ello creemos ayudará a mejor comprender los cambios histopatológicos que se producen en este órgano cuando es agredido.
Recientemente, por una parte Bonner-Weir y colab. (62), en la rata, y Pour (63), en el hombre, han efectuado una síntesis magnífica respecto del planteo precedente.
Vale tener presente que el desarrollo embriológico del páncreas comienza con un rápido crecimiento del epitelio intestinal, la aparición de un divertículo de éste, y la formación de cordones celulares que proliferan y se ramifican. De los cordones celulares derivan ductos. Del epitelio de éstos se diferencian el páncreas exocrino y el endocrino. No está precisado con absoluta seguridad el que ambos deriven de la misma célula precursora ("stem-cell").
Desde el nacimiento hasta la adultez , el páncreas crece unas 15 veces. En general siempre se ha aceptado que el principal mecanismo que lleva al aumento de la masa de los islotes y el de los pancreones es el de la replicación de las células diferenciadas ya existentes. Aunque los niveles de replicación son bajos: 2 al 3 % /24 H. para los islotes , y de 1 % /24 h. para las células exocrinas, se acepta que éstos son suficientes como para permitir el crecimiento del órgano .
Los estudios de regeneración glandular en la rata con la técnica de Foglia (pancreactectomía subtotal del 95%) efectuados por Bonner-Weir y colab. (62) han permitido revelar una serie de datos que vale tener presente. La técnica de marcaje de las células en estado de síntesis del ADN mediante la bromo-deoxy-uridina ( BrdU) pone de manifiesto , a las 24 hs. De la intervención , un incremento notable de marcaje (14.9 %) en las células epiteliales del conducto colédoco-pancreático. En el resto de la glándula se aprecia , ocasionalmente, algún núcleo marcado en los conductos grandes, en las células acinares, en las células de los islotes y en el tejido conectivo. A las 36 h la proporción de marcaje con BrdU se incrementa en el conducto colédoco-pancreático y en el resto de los conductos excretores de la glándula. A las 48 hs. De la pancreatectomía subtotal , la proporción de células BedU positivas retorna a los valores controles. A las 60 hs. , las únicas áreas con incremento en el número de núcleos positivos a la BrdU es en los pequeños dúctulos , y de manera focal. Estas áreas no se las encuentra en los animales controles ("sham"). Están constituidas por dúctulos , tejido conectivo y vasos sanguíneos. Todos los tipos celulares están marcados con BrdU. Bonner-Weir y colab (62) designan a esta zonas como " focos regenerativos".
Los "focos regenerativos" precedentes, en las etapas tempranas, revelan pocos dúctulos en un tejido laxo y arremolinado. Es decir muestra características de páncreas fetal. En estadios intermedios, se hace evidente la ramificación de los dúctulos , una mayor densidad de los mismos y , ocasionalmente, nuevos islotes. Mediante técnicas de inmunomarcación se confirma la presencia de diferentes células insulares en los dúctulos. También la presencia de islotes en los " focos regenerativos". Estos últimos, en estadios más avanzados, revelan la presencia tanto de tejido insular como exocrino. Estos " focos regenerativos" pueden ser distinguidos de los lóbulos preexistentes por el número de células positivas a la BrdU y por el diámetro aumentado del lumen de los dúctulos. En períodos subsecuentes, los nuevos lóbulos no pueden ser distinguidos de los residuales.
Es notorio que los " focos regenerativos" son transitorios. En pocos días dan orígen a nuevos lóbulos pancreáticos conteniendo tanto pancreones como tejido insular.
De los estudios de Bonner-Weir y colab. (62) surge, claramente, que los " focos regeeenerativos" aparecen a las 36 h de la pancreactectomía 95 % de Foglia. Estos, a las 72 h. contribuyen al 12,5 % del volumen pancreático. A los 7 días ya han prácticamente desaparecido.
Del análisis que precede surge que células totipotenciales ("stem-cells"), capaces de dar orígen tanto a células endocrinas como exocrina se encuentran en el conducto colédoco-pancreático de ratas .
Relacionado con lo comentado cabe aquí rendir homenaje al Dr. David Celener. El ya en la década del 70 , señaló el fenómeno que venimos de analizar el estudiar el colédoco de ratas sometidas a distintas intervenciones sobre el sistema nervioso autónomo ( 1,46,56-58, 64,65). Especialmente en los casos de solarectomía, Celener señaló un neto fenómeno de neogénesis endocrina. Otro de sus hallazgos fue el de la presencia de células endocrinas en la vecindad del conducto biliar del hombre (65). Esto se originó en sugerencias previas de Velasco Suárez.
Como fruto de estudios efectuados en 20 casos de autopsia, Celener (65) ha descripto, con gran precisión , las glándulas de la papila de Vater. Según él, éstas son del tipo túbulo-alveolar, a veces con apariencia apocrina. Su secreción se vierte en la luz de la papila. El citoplasma de las células epiteliales, y también se secreción, contiene sialomucinas y/o sulfomucinas. La marcación inmunohistoquímica para la enolasa neuronal específica y la cromogranina A es positiva. Lo mismo acontece con la marcación para la insulina, glucagon y somatostatina. Este último fenómeno no se constata en el epitelio del colédoco y del Wirsung. Tampoco en las glándulas de Brunner del duodeno.
Celener (65) ha insistido en su idea de que las glándulas de la papila de Vater son del tipo anfricrino. Es decir glándulas con características tanto exocrinas como endocrinas.
Como ya lo hemos puntualizado, es justicia enfatizar que fue Velasco Suárez, varias décadas antes , el que había sugerido la posibilidad que las glándulas de la papilla de Vater fueran en verdad una suerte de órgano endocrino (66,67).
Celener (65) en su trabajo remarca quue en el páncreas porcino embrionario el tejido que se muestra más tempranamente en el primordio dorsal de la glándula es el endocrino. Efectivamente, las células muestran marcación positiva para el glucagon, la insulina y la somatostatina. Más tardíamente hacen su aparición los acinos exocrino.
Volviendo al trabajo de Bonner-Weir y colab. (62) , es evidente que los cambios descriptos por estos autores siguiendo a la pancreatectomía subtotal de Foglia remedan, sugestivamente, aquellos que se constatan durante el desarrollo embrionario de la glándula pancreática . Ello es notorio sobre todo en lo concerniente a la marcada replicación de la población ductal. Ello se hace ostensible en lo concerniente a la marcada replicación de la población ductal. Ello se hace ostensible en la profusa proliferación de conductos pequeños y ramificados. También en la evolución de las células epiteliales indiferentes en varios tipos celurares endocrinos.
En lo atingente a la capacidad regenerativa del páncreas , merecen tenerse en cuenta los hallazgos recientes de Pour (63) en el hamster. El análisis del desarrollo embriológico del páncreas en esta especie animal muestra detalles muy interesantes. En efecto, al tejido pancreático primitivo se lo identifica en el día 11. El consiste de células indiferenciadas que se extienden desde el intestino alto. Dispersas emtre ellas se detectan algunas células endocrinas. Estas son positivas para el glucagon. En el día 12 , el páncreas consiste fundamentalmente de túbulos ramificados . Se constatan muchas células en mitosis. Algunas se muestran positivas para el glucagon o la somatostatina. En el día 13, el número de túbulos se incrementa. Estos se elongan y ramifican. Comienzan a esbozarse los pancreones. En el día 14 las células acinares son evidentes. Esta cubren parte de las estructuras tubulares y se mezclan con células indiferenciadas. Las células endocrinas comienzan a agruparse en pequeños acúmulos . Un hecho llamativo es que no hay células productoras de insulina. Estas hacen recien su aparición en el día 15. Lo hacen de manera dispersa entre las células tubulares.
En el 1er. Día que sigue al nacimiento del haster ya es notorio la estructura glandular del adulto. Los acinos adoptan su disposición habitual. Algunos contienen todavía células indiferenciadas yendocrinas. Los islotes de Langerhans adquieren sus características normales. Lad células A,ByD revelan la misma distribución que en el adulto.
Vale la pena tambíen destacar lo que acontece con las células centroacinares (CCA). Esta se hacen evidentes entre las células acinares. Se distinguen como células obscuras dada su osmiofilidad. En el perçiodo post-natal se distinguen dos tipos de estructuras acinares. Una de ellas está constituída pura y exclusivamente de pancreocitos acinares. Otra está formada de células acinares y CCA. Estas últimas suelen revelar prolongaciones protoplasmáticas. Ellas pueden ser cortas o largas, delgadas o gruesas. Se disponen sea sobre el ápice de las células acinares y/o interponíendose entre células vecinas.
Un detalle digno de resaltar son las características de respuesta de las CCA. Pour (63) ha remarcado, en el Syrian hamster, que estas son exquisitamente sensibles a revelar cambios proliferativos y morfológicos. Cuando las CCA proliferan pueden dar lugar a la formación de prolongaciones protoplasmáticas. Estas pueden llegar a desconectar las células acinares tanto del lumen como de la menbrana basal. Esta evolución puede finalizar con la destrucción acinar y su reemplazo. El proceso termina con la formación de estructuras tubulares o pseudotúbulos. Algunas de estas CCA muestran una diferenciación endocrina. Ello es claro en la carcinogénesis experimental. En esta situación se hace evidente una mezcla de células ductulares e insulares. Ello es también evidente en casi todos los adenocarcinomas. Una situación similar se ha constatado en el hombre. Esto indica que la totipotencialidad de la CCA no se restringe al hamster.
Vale la pena destacar que una simultánea proliferación de CCA y endocrinas se hace evidente en aquellas afecciónes asociadas con la nesidioblastosis ( 68,69).
Otro detalle, sugerido por Pour (63) es que las Cca regulan la secreción de las células acinares. Los procesos citoplasmáticos de las CCA parecen controlar, por un lado, la extensión de la superficie secretoria de la células acinar. Por otra, el grado de contacto de éstas con la región de abordaje del aporte vascular. También , en lo que atañe a la extensión de la interacción intercelular. Todas estas regulaciones se efectuarían en base a las prolongaciones citoplasmáticas de las CCA.
Es interesante que los pancreocitos acinares que son influenciadaos por las CCA presentan pocos gránulos de zimógenos y más vacuolas autofágicas. Ello sería expresión del bloqueo de la superficie secretoria . Los procesos citoplasmáticos de las CCA actuarán como válvulas mecánicas controladoras de la secreción acinar.
Respecto de las comunicaciones entre las CCA y los pancreocitos acinares, esta se llevaría a cabo a travéz de las "junctional complexes" que se advierten entre ambas.
Es de resaltar que , de acuerdo a la postulación de Pour (63) , la naturaleza y concentración del contnido secretorio en el lumen acinar tendría un rol activador sobre las CCA.
Un aspecto interesante a remarcar es que en el hamster, como en los humanos, se encuentran dos tipos de acinos. Uno de ellos se compone pura y exclusivamente de pancreocitos acinares. El otro posee tantas células acinares como CCA. Esto haría pensar que existen dos tipos de " panc"eones" . Un" de ellos sería el principal responsable de la secreción basal pancreática. Esta no precisaría la presencia de CCA. El otro tipo de " pancreón" operaría sólo bajo previa estimulación . Este si necesitaría la participación de las CCA.
Pour (63) ha descripto también de que manera las CCA se cpnvierten en células de los islotes de Langerhans. Según este autor, las células CCA, generalmente obscuras y ubicadas sobre la superficie de las células acinares, adoptan, en primera instancia, una posición intraacinar. En un segundo paso, las CCA se elongan y devienen " claras". Ello como consecuencia de un aumento en el número de organelas, especialmente del retículo endoplasmático, del Golgi y de los gránulos neurosecretorios. Una vez convertidas en " claras" , las células las pierden, subsecuentemente, sus prolongaciones protoplasmáticas. Completado este proceso, aparecen como células endocrinas aisladas. También formado pequeños islotes endocrinos intraacinares.
Cabe señalar que la presencia de células " obscuras" y " claras" ha sido también observada en el páncreas humano. Además, que en la rata con nesidioblastosis, pero más frecuentemente en aquellos animales tratados con estreptozotocina, o sometidos a un " shunt" porto-cava, se constata la presencia de células " transiciones" asociadas a las CCA.
De acuerdo a Pour (63), las células "obscuras" y " claras" representan diferentes estadios evolutivos de la misma célula. Para este autor, las CCA representan el tipo celular más activos del páncreas y son capaces de ejercer el control de tanto el componente exocrino como endocrino de la glándula.
Antes de entrar en el campo de las interrelaciones funcionales ínsulo-pancreonales, vale dejar constancia de la existencia de marcadores histoquímicos de los diferentes tipos celulares (69). Así es como las células ductales maduras son positivas para el CEA. Ca. 19-9, DU-PAN, GABA, TGF-alfa, Lewis-a, anhidrasa carbónica II. Por otra parte son negativas para la fosfatasa alcalina. Es de remarcar que las células ascinares son negativas para todos estos marcadores, exepto la anhidrasa carbónica II. Vale aclarar que las células acinares pueden dividirse y expresar marcadores de la células ductales . Esto pareciera dar bases como para cuestionar el orígen ductal de muchos adenocarcinomas humanos.
Retomando el problema de las interrelaciones funcionales entre los islotes de Langerhans y los "pancreones" vecinos ( eje ínsulo-pancreonal), es de remarcar que , recientemente, se han reportado una serie de hallazgos que confirman observaciones previas. En efecto, Rui-Dong-Duan y colab. ( 26) han comprobado , en ratas, cambios muy sugestivos en los contenidos de lipasa, colipasa y amilasa. Siguiendo a la inyección de insulina , estos autores comprueban una caída en los contenidos de lipasa y colipasa en la glándula. Y ello no como consecuencia de un cambio en la excreción de esta enzima en la SPE.
Coherente con lo precedente, y siempre subsiguiendo a la administración de insulina, estos autores constatan un decrecimiento en la incorporación de la cisteína en las moléculas de la lipasa y colipasa. Ello puntualiza un fenómeno inhibitorio pre-translacional.
Recíproco de lo que antecede es el hecho de que en las ratas diabéticas, insulino- deficitarias, se compruebe un incremento en los contenidos de lipasa y colipasa y del ARN mensajero de la lipasa en el tejido pancreático.
De acuerdo a Rui-Don-Duan y Erlanson-Albertsson (70) la síntesis de la lipasa y colipasa son estimulados por la secretina , el glucagon y el GIP. Estas hormonas son reconocidos miembros de una familia caracterizada por utilizar el AMP cíclico como segundo mensajero. De este hecho, los autores infieren que el cAMP podría ser el mensajero que media la acción de estas hormonas sobre las precitadas enzimas digestivas.
En una suerte de imagen especular , la lipasa y la colipasa se hallasn incrementadas en los animales insulino-dependientes. Es esta condición, un alto nivel de ccAMP podría ser consecuencia de la inhibición de la fosfodiesterasa. Esto sería resultado del déficit ininsulínico.
Recientemente, Matsushita y colab. (71) han efectuado una síntesis conceptual respecto de los efectos de la insulina sobre los " pancreones" vecinos. Refieren, además, sus hallazgos con la insulina en células acinares aisladas de rata. Confirman , así , que la insulina potencia la respuesta secretoria exocrina.
En contraposición a lo anterior , Nakagawa y colab. (72) remarcan en experiencias efectuadas en el páncreas perfundido de rata , un rol supresivo de los islotes sobre los " pancreones" vecinos. Y ello centrado fundamentalmente en la liberación endógena de somatostatina y del polipéptido pancreatico ( PP). Los autores llegan a esta conclusión luego de analizar los resultados obtenidos mediante la perfusión retrógrada del eje ínsulo-pancreonal. Concluyen que la somatostatina y el PP ejercen una supresión rápida de la liberación enzimática desde células acinares. De acuerdo a Nakagawa y colab. (72) el fenómeno del " halo" sería la expresión , por una parte, de mayor síntesis , y , por otra , de una menor excreción de enzimas por los pancreocitos periacinares. Esto tendría vigencia sobre todo siguiendo inmediatamente a una ingesta alimentaria. En estas circunstancias , el incremento de la insulina estimularía la síntesis de enzima digestivas en las células acinares periinsulares. La somatostatina y el PP, por su parte, se encargarían de inhibir la liberación inmediata de las enzimas almacenadas. Según Nakagawa y colab. (72), el rol primario esencial de la somatostatina y del PP sería el de la regulación del páncreas exocrino.
En cuanto concierne a las acciones de la somastotatina dentro del propio islote, viene de demostrarse , en el humano , ppor Kleinman y colab. (73) , que las células A y b de los islotes poseen receptores para la somatostatina-14 , que es, por otra parte, la forma predominante de este péptido en el islote de Langerhans. Estos autores demuestran, perfundiendo páncreas de cadáveres humanos, que la somatostatina secretada por las células D tienen un rol fisiológico. Llegan a esta conclusión mediante la inmunoneutralización del péptido . Con ello observan un aumento en la liberación de la insulina. Este hallazgo permite afirmar que la somatostatina intraislote posee un efecto inhibitorio sobre las células b.
Volviendo a aspectos ya comentados, aunque de manera muy escueta, vale destacar los hallazgos morfométricos e inmunocitoquímicos de Gingras y Bendayan. Y ello sobre todo por la coherencia que revelan con lo que hemos venido describiendo . En efecto, estos autores certifican la existencia de notorias diferencias en el número y tamaño de los gránulos de zimógeno en los pancreones peri y teleinsulares. Lo mismo en lo que concierne a los contenidos de amilasa y quimotripsinógeno.
A esta altura de la revisión, parece oportuno y pertinente hacer referencia a la composición enzimática de los gránulos de zimógeno. En esto se acepta que la concentración enzimática es homogénea. Además, que la proporción relativa entre las diferentes enzimas es la misma que se constata en la SPE.
Cabe señalar que el concepto clásico precedente es en verdad inxacto. Hoy está bien establecido que la composición enzimática de la SPE cambia drásticamente en condiciones basales y post-estímulo. Ello ha conducido a concebir la noción de una " secreción no-paralela". El admitirlo permite explicar el rápido cambio en la proporción relativa de las proteínas secretorias inducido por distintos agentes farmacológicos o por variadas circunstancias fisiológicas.
En cuanto a la génesis de esta " secreción no-paralela" , se han postulado dos hipótesis. Una de ellas concibe la existencia de diferentes células acinares. La otra, en cambio, sostiene que el substratum de la "secreción no-paralela" tiene por epicentro gránulos de zimógeno con distintas cargas en prteasas.
Según Gingras y Bendayan ( 23), los gr´nulos secretorios de los pancreocitos acinares periinsuláres son más numerosos y de menor tamaño que el de las células teleinsulares. Confirman, además, que cada gránulo posee amilasa y quimotripsinógeno. Pero, mientras que el porcentaje de la primero enzima es constante en todos los gránulos, el del quimotripsinógeno revela dos poblaciones distintas. El fenómeno se invierte en los gránulos de zimógeno de los pancreocitos acinares tele-insulares.
De acuerdo a Gingras y Bendayan (23), cada gránulo secretorio es formado de manera independiente. Un apoyo a esta interpretación es lo que se comprueba en los diabéticos. En éstos la síntesis y la secreción de la amilasa se inhibe marcadamente. En cambio, la de la lipasa se incrementa.
De lo precedente surge que la secreción hormonal de los islotes islotes influye sobre el tipo y composición de los gránulos de zimógeno que se generan en los pancreocitos acinares vecinos.
D- Eje Insulo-Pancreonal y el Concepto incretinico
Respecto de éste , Gutniak (74) ha efectuado una revisión histórica. Este autor y Creutzfeld (75)han actualizado las bases de su mecanismo íntimo.
Cabe destacar que fue en verdad Claude Bernard quien por primera vez llamó la atención sobre la superioridad de administrar glucosa por la vía oral que por la vía intravenosa (74).
En cuanto a la posibilidad de una conexión entre el intestino y el páncreas endocrino, ésta fue propuesta por Moore en 1906 (74). Ello fue confirmado por La Barre y Still (74). Estos autores observaron , en perros, que la infusión de extractos duodenales daba lugar a fenómenos hipoglucémicos. En virtud de ello concluyeron que una hipotética substancia, que era secretada después de la ingestión de azúcar, estimulaba el páncreas endocrino. A ella la denominaron "incretina".
Tiempo después, en la década del 60 , Unger (74) demuestra que la glucosa por vía oral libera 2 a 3 veces más insulina que por la vía intravenosa.
Creutzfeld (75), en 1978, perfecciona el concepto de incretina. Lo considera como girando en torno a un transmisor endocrino, producido en el intestino, secretado durante una comida y capaz de inducir a la liberación de insulina en condiciones fisiológicas.
La colecistoquinina, la secretina y otros péptidos fueron propuestos como candidatos incretínicos. El más importante resultó ser el GIP ("gastric-inhibitory-peptide" o " glucose-dependent-insulinotropic-peptide"). Este péptido es secretado desde el duodeno proximal y el yeyuno después de una comida rica en glucosa o en proteínas.
Es de precisar que en la NIDDM se han observado valores del GIP tanto altos como bajos. Esto sugiere que su participación en el mecanismo fisiopatológico es dudoso.
Últimamente se ha puesto en dudas el rol incretínico del GIP. Las razones son varias. Una de ellas es que la máxima concentración del GIP después de una comida ocurre más tardíamente que el pico insulínico. Además , que el uso de anticuerpos anti-GIP no bloquea, en ratas , el efecto incretínico.
Recientemente ha ocurrido un hallazgo trascendente . En efecto , procesando a la hormona proglucagon, se han aislado dos péptidos: el GLP-I y el GLP-II. A la forma amida del GLP-I se la describe actualmente como GLIP: Este último es producido por células intestinales ("L-cells") situadas predominantemente en el íleon. Receptores a este péptido han sido precisados en los islotes de Langerhans, estómago, pulmón, cerebro, tejido adiposo y músculo esquelético.
Es de enfatizar que el GLIP se libera rápidamente después de una carga oral de glucosa. También con grasas, aminoácidos y comidas mixtas.
Los valores basales de este péptido en humanos oscilan entre 1 a 20 pmol/l. Se incrementa en 4 a 5 veces después de una comida mixta. Sus niveles más altos son en casos de NIDDM. Esto pareciera indicar una resistencia a los efectos incretínicos de este péptido. Por el contrario, en los pacientes IDDM, los valores basales del GLIP son normales.
Como la mayor parte de las células "L" se localizan en segmentos distales del intestino delgado y en el colon, es muy poco probable que el GLIP sea el responsable de los efectos incretínicos descriptos como el extracto duodenal de La-Barre.
El rápido incremento que se aprecia en los niveles plasmáticos del GLIP después de una ingesta alimentaria parece implicar que su secreción no es sólo mediada por una respuesta directa de la célula "L" a nutrientes luminales, sino , también, a otras señales emitidas desde los segmentos proximales del intestino delgado.
En relación a lo precedente, se ha sugerido que un "arco neuroendocrino" ("neuroendocrine-loop") existe entre los segmentos proximales y distales del intestino que controla la secreción de hormonas incretínicas después de las ingestas alimentarias.
Un detalle a puntualizar es que la estimulación de la secreción insulínica por parte del GLIP se realiza a través de la activación del AMP cíclico. Además , que el GLIP inhibe la secreción del glucagon . Este último fenómeno es al parecer de orden indirecto y relacionado con la liberación de somatostatina.
E-Eje insulo-pancreonal y sistema nervioso autonomo
En esta interrelación intevien, por una parte, el sistema vagal y, por otro, el complejo esplánico-solar.
Merece señalarse que la estimulación de los nervios neumogástricos ( 51,76,77) incrementa la secreción de glucagon e insulina . La liberación del glucagon no es afecta por el bloqueo atrópico , el de la insulina en cambio si. Además respuesta son abolidas por el bloqueo de los receptores nicotínicos con hexametonio. El neurotransmisor responsable de la liberación del glucagon pareciera ser el VIP. Este péptido se ha comprobado que está presente en prácticamente todas las neuronas de los ganglios intrapancreáticos.
Vale precisar que, de acuerdo a De Giorgio y colab. (78), en los ganglios intrapancreáticos se han identificado nueve neuropéptidos. Ellos son: CCK, CGRP, ENK , GAL, NPY, NT, SP,VIP.
Por otra parte, en el complejo esplánico-solar cabe destacar que el cuerpo neuronal predominante es el de la vía simpática. La escuela de Furnes y Costa (79) ha recalcado el concepto que el 99% de las células nerviosas presentes en el plexo solar contienen norepinefrina (NE). Entre éstas , el 20% son también reactivas para la somatostatina ( NE / SOM) . El 50% , colocalizan al péptidos NPY ( NE / NPY). Un número reducido, 1.0% , revelan poseer dynorphin, NPY y VIP.
Los autores precedentes remarcan el hecho que muchas fibras nerviosas se disponen entre los cuerpos neuronales. La mayoría contienen CCK, ENK, GRP y VIP.
Un detalle a detallar es el de las conexiones que se han precisado entre esta gran formación ganglionar abdominal y el SNA entérico . Es realmente sugestivo que las neuronas NE / SOM se vinculen preferentemente con los ganglios submucosos del intestino. Aquí conviene subrayar nuestro hallazgos reciente de que en el duodeno el segmento más rico en ganglios submucosos es el de la región Vateriana ( 59-61).
Es precisamente la zona intestinal precitada la que presenta, en los estudios anatómicos macroscópicos , la mayor densidad de fibras nervioso en vinculación con el plexo solar ( 59-61).
Otro detalle anátomo-funcional es el que tiene por epicentro al SNA aferente. Hoy es sabido que la información proveniente desde el estómago, duodeno y páncreas y dirigida al sistema nervioso central lo hace por mediación de un tipo especial de fibra nerviosa aferente fina ( tipo-C), amielínica y capasaicin sensible. El cuerpo celular de esta fibras se encuentran en el ganglio nodoso del vago y en los ganglios de los nervios raquídeos. Es interesante que esta fibras antes de arribar a su cuerpo neuronal envían colorantes hacia los ganglios del plexo solar y el mesentérico superior . Allí ejercen influencias moduladoras sobre la transmisión nerviosa ( 52-61).
En vinculación con lo que antecede, viene de demostrarse por parte de Gicquel y colab. ( 80), en la rata, que la estimulación de los nervios aferentes duodeno-pancreáticos mediante la infusión intraduodenal de capsaicin da lugar a un efecto estimulante de la SPE tanto hidrelático como ecbólica.
De lo que precede , y por un razonamiento lógico, pareciera estar justificado que los estudios antes comentados fueran complementados por otros que evaluaran una probable entrada en juego de los islotes de Langerhans.
Dentro del control por parte del SNA de la glándula pancreática , es muy importante tener presente la vinculación nerviosa que se establece a través de la pared gástrica y duodenal. Esto lo hemos mostrado en el hombre , pero, rata y, recientemente, en el "oposum" (comadreja) ( 81,82). No quedan ya dudas que numerosas fibras nerviosas "saltan" la unión duodeno-pancreática conectando los plexo mientéricos gástricos y/o duodenales con los ganglios intrapancreáticos. Esta vinculación es la de los reflejos nerviosos gastro y duodeno-pancreáticos. También es la vía por la cual influjos nerviosos, tanto aferentes como eferentes, comunican el sistema nervioso central con la glándula pancreática (52-61).
La comunicación autonómica nerviosa que se desenvuelve a través de la pared digestiva seguramente juega un rol importante en la secreción de los péptidos insulares, sobre todo luego de una ingesta alimentaria.
Un detalle anátomo-histopatológico que merece destacarse es el relativo a la presencia en el sector más inferior de la cabeza pancreática , próximo al duodeno, de ricos en PP. Este detalle estructural, unido al hecho de que la secreción de este péptido es en gran medida colinérgico-dependiente, plantea la idea de que la inervación que arriba al páncreas por la mediación del estómago y el duodeno juega un rol crucial en la liberación de este péptido.
En cuanto a las interacciones entre los reflejos gastro-duodeno-pancreáticos, la liberación de PP y la respuesta en la SPE, merecen destacarse los hallazgos últimos , en el perro, de Fink y colab. (83). Estos autores, con un modelo de desconexión neural duodeno-pancreática, ratifican observaciones previas de nuestro grupo. Los precitados autores comprueban la ausencia de liberación del PP hacia sangre siguiendo a la hipoglucemia insulínica.
También en el mismo sentido, la escuela de Di Magno (84) ha consignado que la duodenoctomía, en el perro, interrumpe el mecanismo de coordinación entre los complejos motores migratrices del estómago y del duodeno. Además , el de la integración entre la respuesta motora inter-digestiva y la secreción pancreática. También el de las vinculaciones entre las variaciones motoras cíclicas inte-digestivas con los valores plasmáticos de la motilina y el PP. Por otra parte, que la duodenoctomía genera una caída de los valores plasmáticos del PP tanto en condiciones basales como siguiendo a la ingesta de una comida de prueba.
Lo interesante, a pesar de lo anterior, es que la concentración del PP en el tejido pancreático no se modifica respecto de los valores controles.
En cuanto a la glucemia, sus niveles son menores en los animales duodenectomizados que en los controles. Ello tanto en condiciones de ayuno como de post-ingesta. Sugestivamente los cambios precedentes no se acompañan de modificaciones en los valores de insulinemia.
Guardan atingencia con los hallazgos previamente comentados de Fink y colab. (83) y los del grupo de Di Magno (84), en el perro, aquellos que hemos constatado en la rata en base sea a la sección y reanastomosis del duodeno peri-Vateriano o a la desconexión neural duodeno-pancreática. En efecto, con ambos enfoques, hemos apreciado un fenómeno trófico del páncreas caracterizado por un aumento del peso húmedo, esencialmente en su sector cefálico y experiencias inéditas). Hemos constatado, además, mediante curvas de tolerancia a la glucosa, valores de glucemia significativamente más bajos que en los animales controles.
Siguiendo con otros aspectos de las relaciones entre el SNA y el eje ínsulo-pancreonal, merece puntualizarse que los islotes de Langerhans están ricamente inervados por nervios adrenérgicos.
Se ha comprobado que la estimulación eléctrica de los nervios simpáticos inhibe la secreción de la insulina, tanto basal como estimulada ( 51,76,77). Se ha postulado que esta inhibición es medida por la norepinefrina ( NE) , vía adrenoceptores alfa. Pero otros neurotransmisores deben ser considerados, tales como: el NPY y la GAL (22,85-87), el CGRP (88) y el GRP (89).
De acuerdo a las experiencias de Ahren y colab ( 51,76,77) los nervios galaninérgicos juegan un rol crucial. Para algunos autores estos son fundamentalmente intrínsecos (90). Para otros (91), la fuente de este neuropéptido son las neuronas, ricas en galanina, situadas en los ganglios simpáticos paravertebrales.
El concepto que la galanina pancrática pudiera jugar un rol importante en la modulación de la liberación de la insulina encuentra un apoyo sugestivo en el hiperinsulinismo que muestran los ratones genéticamente obesos. En efecto, estos animales demuestran poseer islotes de Langerhans con una sugestiva reducción de la inervación galaninérgica.
En acinos aislados se ha probado (92) que la galanina inhibe la secreción de amilasa estimulada por carbachol. En experiencias in-vivo, este péptido inhibe también la SPE. Ello lo hace suprimiendo la liberación de insulina desde los islotes de Langerhans.
Dentro de las influencia del SNA sobre el eje ínsulo-pancreonal, vale referir la participación del óxido nítrico (ON) ( " nitricoxide") ( 93).
Es interesante que la ON-sintetasa, presente en las células insulares, pueda ser la mediadora de la secreción de insulina estimulada por la arginina (94). Es interesante también que , en la rata y en el conejillo de India, el 80% de las neuronas de los ganglios intrapancreáticos produzcan tanto ON como VIP.
Pareciera que la estimulación de la insulina por parte del ON se efectúa por mediación de la activación de la enzima guanilatociclasa.
Hechos sorprendentes son los que se comprueban con la administración aguda o crónica de la l-arginina (94). Efectivamente, a las 24-h de la inyección de este aminoácido se constata una pancreatitis aguda edematosa. Con la administración crónica ( 5 días) , se aprecia una destrucción del 90% de las células acinares y su reemplazo por tejido adiposo. Un hecho remarcable es que los islotes lucen indemnes. Esto explica que la glucemia no sufra cambios.
De lo precedente se infiere que este modelo experimental sería en verdad muy apropiado como para seguir ahorrando en las múltiples incógnitas que aún envuelven a las interacciones del eje ínsulo-pancreonal.
F- Eje Insulo-Pancreonal y hormonas digestivas
Respecto de las vinculaciones del eje ínsulo-pancreonal con las hormonas digestivas, ya Bayliss y Starling, en 1902, intuyeron que la secretina no sólo podría actuar sobre el páncreas exocrino sino , también, sobre el endocrino (36). Pero, en verdad , en la actualidad no existe una noción exacta respecto de las acciones de esta hormona, verdadera fundadora del sistema endocrino, sobre los islotes de Langerhans. Uno de los problemas que ha concurrido a esta incertidumbre es el de que muchos estudios fueron realizados con preparaciones impuras, muy probablemente contaminadas con CCK. Nosotros, por nuestra parte, en trabajos en gran medida inéditos, hemos apreciado diferencias de resultados en el hombre y en la rata utilizando una secretina impura como la Boots. Nuestra impresión fue que en el hombre, al realizar el tet clásico de Driling (4), esta hormona tiene tendencia a hacer descender los niveles de la glucemia basal. En la rata , por el contrario, el fenómeno es francamente inverso (50). En efecto, en ratas controles y diabéticas post-estreptozotocina, una inyección i, v. rápida de secretina incrementa significativamente los niveles de glucemia a los 5 y 30 minutos subsiguientes a la administración de la hormona.
Fuera de la secretina y de las otras hormonas que ya hemos analizado como agentes incretínicos ( GIP y GLIP) , se admite que la CCK es alfa-citotrófica y favorecedora de la liberación de CCK.
Un hecho importante es que los precedentes efectos de la CCK son bloqueados cuando existe una insuficiencia pancreática exocrina. Parece ser un hecho bien establecido que es preciso que existe una función pancreática exocrina normal para que se haga evidente la capacidad estimulante de las hormonas digestivas sobre los islotes de Langerhans.
Un hecho fisiológico a destacar es que la CCK ejerce sus efectos sobre el páncreas, y muy probablemente también sobre los islotes de Langerhans, a travéz de la intermediación del SNA. En este sentido está probado que la CCK activa las fibras nerviosas duodeno-pancreáticas liberando acetilcolina a nivel post-ganglionar (52,61).
G-Eje Insulo-Pancreonal, tono esteroideo, Eje Hipofiso-Adrenal, Alcoholismo crónico y cuadros reactivos Hipoglucemicos.
Desde la década del 60 , en una serie de trabajos efectuados esencialmente en el perro, pusimos de manifiesto que la respuesta secretoria del " pancreón" es influida por un " tono esteroideo" . A esta conclusión se arribó luego de una serie de tests efectuados en animales adrenalectomizados (96) e hipofisectomizados (97).
La noción precedente se ha hecho extensiva a las hormonas sexuales. Y ello como consecuencia de una serie de estudios con el test de secretina en mujeres y hombres de diferente edad (98,99). Esto fue complemento con tests en los que se evaluaron los efectos de los estrógenos sobre la secreción basal bilio-pancreática de la rata (100), y , también, sobre la secreción pancreática post-secretina de la mujer menopáusica (101).
De que el "tono esteroideo" influye notoriamente sobre las imágenes histopatológicas del páncreas exocrino ha sido mostrado de manera inequívoca por la escuela de Beaudoin (102,103) estudiando los cambios que se desencadenan en ratas machos castradas y bilateralmente adrenalectomizadas.
Reconsiderando las interrelaciones entre el eje hipófiso-adrenal y el páncreas, estimamos que merecen comentarse los hallazgos de Bank (36) en el hombre. Estos se refieren a la puesta en evidencia de que la insuficiencia hipofisiaria se acompaña de una SPE deficitaria, fenómeno que se corrige mediante la administración de somatostatina. A la recíproca, cabe señalarlo, en la enfermedad pancreática severa se produce una disminución en la liberación de la hormona de crecimiento. También disminuye la respuesta de esta última al estímulo con insulina. Esto tiene trascendencia fisiológica y clínica. Efectivamente , la participación de la hormona de crecimiento es importante para reestablecer los niveles de glucemia siguiendo a su caída después de la administración de insulina. Esta alteración, unida a un eventual déficit o demora en la secreción del glucagon, seguramente contribuye a que la diabetes pancreática (pancreatitis crónica : diabetes tipo III) sea del tipo lábil. Es decir, y esto vale como advertencia pancreática, que la dosis de insulina a administración en la diabetes que se desencadena en la pancreatitis crónica severa deba escogerse con precaución. Y ello por la posibilidad eventual de caer en cuadros hipoglucémicos graves.
En cuanto a las interrelaciones entre el alcoholismo crónico y el eje ínsulo-pancreonal, merecen señalarse los resultados reportados recientemente por Patto y clab. (104). Estos autores encuentran que los pacientes alcohólicos presentan una significativa disminuida respuesta insulínica siguiendo a una prueba de glucemia provocada por vía oral o por vía intravenosa. Según estos autores, la caída de los valores de la insulina es generada por una disfunción de las células beta de los islotes. En su génesis plantean la posibilidad de una acción toxica directa del alcohol. También el de una posible intervención patogénica de un hipertono colinérgico intra-pancreático sostenido. Esto último también fruto de la intoxicación alcohólica . Ello llevaría a la lesión de la célula beta a través del mecanismo de agotamiento celular por hiperfunción sostenida (105-107).
En el etilismo agudo ocurriría el fenómeno inverso al descripto precedentemente. Este encaja dentro de una de las causales de los cuadros reactivos hipoglucémicos. Respecto de estos últimos parece apropiado efectuar algunos comentarios. Y ello porque en estos episodios hipoglucémicos interjuegan habitualmente varios factores; entre ellos: el SNA y las hormonas digestivas. El todo influyendo sobre el páncreas exocrino y el endocrino y sus normales interacciones.
Los cuadros reactivos hipoglucémicos no vinculados al ayuno pueden dividirse en tempranos ( 2,3 horas) o tardíos ( 3 a 5 horas) luego de una ingesta alimentaria.
La hipoglucemia reactiva temprana puede ser consecuencia de una gastrectomía previa. Por el contrario puede ser puramente funcional. La primera es el resultado de un vaciamiento gástrico rápido que produce una sobreestimulación de los reflejos vagales y una sobreproducción de hormonas gastrointestinales. El todo genera hiperinsulinismo y consecuente hipoglucemia aguda. Los síntomas resultan de la hiperactividad adrenérgica. El cuadro se corrige apelando a comidas más frecuentes, de menos volumen y con hidratos de carbono de evacuación frecuentes, de menos volumen y con hidratos de carbono de evacuación menos rápida. Los anticolinérgicos pueden ser de ayuda.
La hipoglucemia reactiva temprana y funcional se asocia frecuentemente a fatiga, ansiedad, irritabilidad, cefaleas. El cuadro mejora apelando a la reducción de la ingesta de hidratos de carbono de evacuación rápido.
Es interesante que el etanol, sobre todo cuando es ingerido con bebidas gaseosas azucaradas, puede generar un reactivo hipoglucémico, tanto del tipo temprano como tardío. Y ello como consecuencia de la potenciación , por el etanol, de la respuesta secretoria de insulina inducida por la glucosa.
En cuanto a la hipoglucemia reactiva tardía, generalmente se la considera como testimoniado una diabetes oculta. A su fisiopatogenia contribuye una demora en la liberación insulínica por parte de la célula beta. Ella conduce a una hiperglucemia inicial exagerada cuando se realiza una prueba de tolerancia oral a la glucosa. Esto da lugar, subsecuentemente, a una secreción insulínica exagerada 4 a 5 horas después de la ingesta del hidrato de carbono. Estos pacientes son por lo general obesos y , frecuentemente , presentan una historia familiar de diabetes mellitus.
En todos los precedentes cuadros reactivos hipoglucémicos llama la atención que no se hayan reportado eventuales cambios que cabría esperar en los niveles de las enzimas séricas de origen pancreonal. Por ejemplo, una probable elevación de los valores de la amilasemia (isoamilasa pancreática) , y una caída de aquellos de la lipasemia, reflejando el hiperinsulinismo de base de los cuadros reactivos hipoglucémicos.
H- Eje Insulo-Pancreonal e insuficiencia renal
Otra situación anátomo-clínica en la que no sería nada sorprendente que una disfunción ínsulo-pancreonal pudiera tener un eventual rol en los cambios que se aprecian frecuentemente en los niveles de amilasemia y lipasemia es el de la insuficiencia ranal. También en los casos de trasplantes renales. En efecto, en estas dos situaciones clínicas es común encontrar un aumento en los valores de amilasa y tripsina. Debe tenerse presente, como recientemente lo han consignado Montalto y colab. (108) y Araki y colab. (109), que en la insuficiencia renal, en particular en aquellos pacientes sometidos a diálisis, es común encontrar ( más del 50 % ), anormalidades pancreáticas . Ello había sido consignado también en la rata (8).
Conviene tener presente que la insuficiencia renal desencadena una disfunción automática. Como en el alcoholismo crónico, el páncreas se vuelve hipersensible a la CCK. En este sentido vale recordar que Brugge y colab. (110) han demostrado , en el hombre, estudiando los complejos migratrices de la motilidad digestiva, la existencia de un hipertono colinérgico duodeno-pancreático. Y ello, en verdad , confirmando observaciones previas de nuestro grupo en el perro y en la rata ( 52-61).
En relación a lo precedente , es interesante , y pleno de sugestiones el hallazgo de Owyang y colab (111) que la secreción basal pancreática en la insuficiencia renal, estudiada mediante una infusión de manitol intradupdenal, revela una hipersecreción enzimática como la que se aprecia en el alcoholismo crónico.
I- Eje Insulo-Pancreonal, Diabetes y Cancer Pancreático
Respecto de los cambios inducidos sobre el eje ínsulo-pancreonal por los distintos tipos de diabetes, y ,también , en cuanto a las modificaciones secretorias de los islotes de Langerhans inducidos por el cáncer pancreático cuando se acompaña de un síndrome diabético, existe hallazgos recientes que merecen ser considerados. Muchos de ellos giran en torno al péptido "islet amyloid pancreatic polypeptide" (IAPP) o "Amylin". Este ha sido purificado y caracterizado y purificado a partir de depósito de " amyloid" en insulinomas pancreáticos de pacientes diabéticos. Este péptido consiste de 37 aminoácidos . Tiene grandes homologías con el " calcitonin-gene-related-peptide" ( CGRP). Es sintetizado por la célula beta. Es secretado junto con la insulina. Se ha probado que inhibe la captación de glucosa inducida por la insulina. Además , deprime la síntesis del glucógeno y activa la glucogénesis. También ejerce un efecto " feedback" negativo sobre los mecanismos secretorios de la insulina. Todos estos datos han dado bases para sugerir que el IAPP podría ejercer un rol en la fisiopatogenia de la diabetes tipo NIDDM (111).
Recientemente , Permet y colab (112) han efectuado una serie de consideraciones respecto del estado diabético que , en una proporción del 70 % al 80 % , se detecta en pacientes en el momento de efectuar el diagnóstico de cáncer pancreático.
Los autores precedentes enfatizan el hecho que este tipo de diabetes se acompaña de altos niveles de insulina plasmática. Además , de un estado de pronunciada resistencia a la hormona.
Un detalle a enfatizar, es que el "pattern" de secreción insulínica en los pacientes con cáncer pancreático difiere en varias facetas respecto de aquel que se perfila en individuos normales y en otros grupos de diabéticos. Por ejemplo , así como el estado diabético asociado con el cáncer pancreático tiene varias similaridades con el que acompaña a la obesidad, los pacientes con neoplasia son caquécticos más que obesos.
Permet y colab. (112) agregan a lo precedente que los niveles plasmáticos en el ayuno del IAPP en el cáncer pancreático están incrementados. También los de la somatostatina y del glucagon. En cuanto al pancreastatin, la concentración de este péptido es significativamente diferente en los pacientes con cáncer pancreático respecto de los controles. Vale tener presente que el pancreastatin es un péptido sintetizado a partir de la chromogranina A en los diferentes tipos celulares de los islotes de Langerhans . También en células endocrinas de otros órganos, como la hipófisis, adrenales , tiroides, estómago y duodeno. Pareciera que todo o parte de los valores plasmáticos del pancreastatin son dependientes de una fuente extrainsular.
Un detalle a remarcar es que como no todas las hormonas de los islotes se elevan en el cáncer pancreático, pareciera justificado suponer que algún factor , todavía a precisar, da lugar a una hipersecreción selectiva.
Es de enfatizar que incrementos de los valores basales del IAPP, glucagon y somatostatina , como se aprecia en el cáncer pancreático , no se detecta en otras neoplasias. Una excepción es el de los niveles incrementados de la somatostatina en el cáncer colorectal.
Respecto de si el aumento de las hormonas insulares provienen del propio tumor, ya que la mayor parte de ellos presenta células endocrinas, o bien de los islotes adyacentes al cáncer, todo parece favorecer esta última postulación.
Permet y colab. (112) enfatizan que el estado diabético y la sensibilidad a la insulina en los pacientes con cáncer pancreático mejora manifiestamente después de la resección pancreática. Y ello a pesar de una marcada reducción en la secreción de insulina.
Respecto de las interacciones entre los islotes de Langerhans y los pancreones en el cáncer de pancreático vale mencionar las interpretaciones recientes de Pour (15,63). Este autor considera que la presencia en la cola glandular , por ejemplo en caso de un cáncer cefálico, de islotes de Langerhans conteniendo estructuras glandulares malignas, indicaría que algunas células ductales, intra y peri-insulares, posiblemente correspondientes a las llamadas " islet precursor cells" , son el " target" de agentes carcinogénicos. Siguiendo a un insulto de este tipo, estas células insulares pluripotenciales perderían su capacidad de generar células de los islotes y se convertirían en células ductales ("duct like cells"). Estas, luego, se transformarían en malignas.
De lo precitado cabría inferir que el tejido endocrino sería, en verdad, el punto de partida del cáncer pancreático exocrino.
J-El concepto del Islote de Langerhans como un "Guardián de Entrada" de la Glándula Pancreática
El concepto del epígrafe pertenece a la escuela de Pour (113). Su delineación se fundamenta en una serie de hallazgos, mucho de ellos ya mencionados. Para Pour (113) , un punto clave de partida es la sentencia de Henderson centrada en la idea de que el componente exocrino y el endocrino constituyen en verdad una síntesis unitaria.
Como ya lo hemos comentado previamente, un primer detalle que llama la atención de Henderson (113) es la peculiar distribución de los islotes dentro de la glándula, (1x1mm.). También , su tamaño constante, oscilante entre los 50 y 500 mim en todas las variedades de mamíferos. Lo precedente expresando el objetivo de incrementar la superficie de contacto exocrino-endocrino. La " dispersión insular constituyendo , indudablemente, un recurso para incrementar notablemente la superficie de interacción entre las dos unidades anátomo-funcionales : el " pancreón" y el " islote de Langerhans".
Entre los otros aspectos remarcados por Pour y colab. (113) merece mencionarse, por ejemplo, el de la diferencia en el tipo de población celular entre los islotes derivados del "esbozo ventral" ("uncinatus o hooh") , ricos en PP y el apreciado en aquellos provenientes del " esbozo ductal" ( cuerpo-cola) , ricos en glucagon . Otro aspecto digno de enfatiza es la de la absoluta necesidad de la presencia de los islotes para que el páncreas como glándula pueda desarrollarse . Esto último probado por el estudio que demuestra que cuando uno de los "factores de transcripción" , específico del islote ( PDx1) es removido de la glándula por mutagénesis , el embrión se vuelve incapaz de desarrollar el páncreas. Otro detalle digno de enfatizar, es el que los islotes juegan un rol importante en las afecciones pancreáticas. Por ejemplo , en el cáncer pancreático. Así es como el pretratamiento del hámster con estreptozotocina, que da lugar a la destrucción de la células de las células b, inhibe la carcinogénesis pancreática inducida por el BOP. Por el contrario, el que la estimulación de la proliferación insular (nesidioblastosis) incrementa la incidencia del cáncer pancreático post- BOP. Además , el que el trasplante de islotes homólogos a la glándula submandibular y el subsiguiente tratamiento con BOP resulta en el desarrollo de un adenocarcinoma ductal . Es interesante que en las células de los islotes tratadas con BOP se aprecia por una parte la activación del gen supresor P16, fenómenos muy característicos.
Uno de los hechos más significativos en los primeros estadios de la carcinogénesis pancreática es la aparición de estructuras ductulares en el interior de los islotes . Estos derivarían de " stem-cells" o " nesidioblastos". Las células ductales comienzan a expresar la "cytokeratin 7" y la "cytokeratin- 19". También marcadores propios de los islotes, tales como NSE y chromogranin A . Además, detalle significativo, anhidrasa carbónica II, CA 19/9 y "Du Pan-2".
De acuerdo a Pour (113). El 70 % de los pacientes con cáncer pancreático muestran una alteración en el test de tolerancia a la glucosa. En las células insulares de estos casos se comprueba la pérdida de reactividad anti-insulina. Ello en conjunción con la aparición de marcadores ductulares , tales como el CA 19/9 , el DU-PAN y el Tag-72 , especialmente en estructuras intra-insulares.
Para cumplimentar el rol de "guardián de entrada" al páncreas los islotes deben estar equipados con un armamento enzimático que lo proteja de insultos tóxicos, incluyendo el de agentes carcinogenéticos como el BOP, el que requiere de fenómenos de activación metabólica pera ejercer sus efectos de inducción neoplásica. Respecto de lo precedente debe tenerse presente que dos grupos principales de enzimas metabolizantes de las drogas deben estar en los mamíferos. De éstas se conocen dos tipos : los de fase 1 representada principalmente por la " citocromo P450" , y los de " fase -2" , representada esencialmente por la " glutathione-S transferasa" ( GST).
Un detalle interesante relacionado con lo anterior , y que merece ser enfatizado es que la mayor parte de las enzimas que se conoce están involucrados en el metabolismo de una gran variedad de agentes carcinógenéticos se expresan primariamente , o exclusivamente , en las células insulares humanas. Esto implica, indudablemente , un franco involucro de las células de los islotes en el metabolismo de xenobióticos dentro del páncreas . Un detalle sorprendente, observado en todas las especies, es que estas enzimas se localizan predominantemente en las células alfa. En el hombre , un aspecto a resaltar es que cuatro de las P450 isozymes (CYP) se expresan exclusivamente en las células PP . Esto es muy sugestivo porque las células PP se hallan presentes en gran número en el epitelio ductal y esta enzima se halla involucrada en el metabolismo de las nitrosamiosas carcinogenéticas, algunas de las cuales se hallan presentes en el humo del tabaco.
Vale resaltar la presunción que la peculiar distribución de las enzimas metabolizantes de agentes carcinogenéticos en las células PP pueda estar vinculado con el hecho, bien conocido , del franco predominio del cáncer pancreático en la región cefálica de la glándula.
Recientemente el grupo de Pour (114,115) viene de insistir , en virtud de nuevos hallazgos, en lo tocante al rol crucial de los islotes de Langerhans como " guardias" de entrada al páncreas. Ello sobre todo en cuanto concierne a aquellos capaces de generar lesiones de la glándula. Respecto de esto se plantean nuevamente el interrogante , al que incita el hecho ampliamente ratificado, que el 70% de los adenocarcinomas y de las pancreatitis crónicas se desarrollan en la cabeza del órgano . Para develar esta incógnita un primer detalle que destacan es el de que los islotes derivados del esbozo embrionario ventral ( parte de la cabeza y páncreas uncinates) poseen más células PP que aquellos que proceden del esbozo dorsal ( cuerpo-cola glandular)
Otro concepto sobre el que elucubran y enfatizan es el relativo a que muchos tumores malignos, incluyendo al cáncer pancreático, son el resultado de la influencia de substancias carcinogenéticas, tanto exógenas como endógenas y que la protección de las células contra tales agentes es provista por enzimas metabolizantes. Respecto de ellas ya hemos hecho referencia sobre el hecho de que estas deben dividirse en aquellas de la fase I, las citocrino-P450 inmunoxidasas (CPY), que convierten al agente agregar en substancias aún más reactivas y las de la fase II, pertenecientes al grupo de las transferasas , siendo la más importante la glutathine S-transferasa (GST), que cataliza la conjugación de substancias , generalmente el producto del metabolismo de la fase I , con el gluthaltheine reducido . De esta manera se genera el "glutathione-substrato-conjugado". Esta substancia es subsecuentemente excretada de la célula. Ello ocurre sea precisamente o bien por uno de los mecanismos de excreción como es el que provea la " multidroga-resistente protein"
Un hallazgos del grupo de Pour (114,115), innegablemente revelados, es el de la alta-concentración de las enzimas CPY en las células de los islotes respecto de lo apreciado en las células componentes de los " pancreones" . Otra observación, digna de énfasis es el de la mayor concentración de la enzima CPY en aquellas regiones de la glándula ricas en PP respecto de aquellas pobres en cuanto a la presencia de este tipo de células endocrina. Todos estos hechos adquieren una relevancia particular cuando se las acopla a aquellos aspectos anatomo-patológicos peculiares de la glándula pancreática. Por ejemplo en cuanto a que un porcentaje importante del flujo arterial que llega a la glándula se dirige en primer término hacia los islotes y , desde ellos, subsecuentemente , por la mediación del sistema portal insulo-acinar, hacia el páncreas exocrino.
Consecuentemente , es fácil colegir que sea lógico el comprobar que las células insulares sean las primeras en ser expuestas a las toxinas arribando por la vía circulatoria. También que lo precedente se acople a una concentración más alta de enzimas xenobioticas-metabolizantes en las células de los islotes que en las acinares o ductulares .
De todo lo expuesto es fácil inferir que siguiendo a las acciones metabólicas iniciales por las enzimas CPY de las islotes , toxinas activadas carcinogenéticas alcancen el tejido exocrino para dar lugar a un incremento de la carpa oxidativa e inducir pancreatitis crónica, o bien , generar mutaciones genéticas, y transformación celular maligna.
Vale enfatizar que el destino de los substancias intermedias , CPY-activadas, es gobernado por las enzimas detoxicantes de la fase II, tales como la GST; las quelogran producir metabolitos menos tóxicos y más fácilmente excretables. Hoy se acepta que las GST constituyen el principal sistema detoxificante que protege a las células de insultos tóxicos y carcinogénicos. De lo anterior puede inferirse que la extensión y duración de la acción de compuestos tóxicos o carcinogénicos en un órgano depende del interjuego de ambos sistemas enzimáticos biotransformantes . Claramente el grado de generación de estos metabolitos será tanto mayor cuanto más rica sean las células en enzimas de fase I, y , a la inversa , más pobres en enzimas detoxificantes de la fase II.
El hecho singular y muy significativo demostrado por el grupo de Pour (114,115) es que en contraposición a lo apreciado con las enzimas CPY, en los islotes de la región rica en células PP, el número de células expresando GST es significativamente menor que en otras áreas de la glándula. En razón que las enzimas GST ejercen un evidente rol protector respecto de agentes citotóxicos y carcinogénicos, la carpa tóxica cansada por los metabolitos CPY- dependientes conduciría a una más rápida depleción de la GST en la región de la cabeza que en el cuerpo-cola glandular y consecuentemente , a un efecto tóxico más pronunciado.
Los hechos precedentes parecieran ofrecer una explicación lógica a la observación repetida y bien ratificada que las lesiones de pancreatitis crónica y de cáncer son más frecuentes en la cabeza que en el cuerpo-cola glandular.
Esto de acuerdo, también, que el grupo de Pour (114,115) ha tratado de dilucidar el hecho singular que el BOP (N-nitrosobis 2-oxopropylamine) deduzca adenocarcinoma ductal en el Syriam-Golden-hámster pero no, en cambio, en la rata y en la laucha. De estos estudios surgió que existen diferencias remarcables en la distribución de las enzimas encargadas del metabolismo de drogas en las tres especies de animales. Además , que las enzimas xenobióticas metabolizantes presentan una fuerte expresión en las células alfa de los islotes. Falta indudablemente señalando a las células insulares, como ejerciendo un rol clave en el metabolismo de los agentes xenobióticos y también ratificando el concepto que los islotes ejercen, en verdad, el rol de un verdadero " guardián" de la puerta de entrada al páncreas.
Conclusiones
Para dar broche final a este intento de revisión de la literatura, y de la experiencia personal, nos ha parecido apropiado desandar el camino transitado y retomar nuestros comentarios vertidos al initio de esta presentación. Cumplido esto, surge claro y evidente que la mentada frase de Henderson y colab. (10) en cuanto a que el "páncreas exocrino y el endocrino son dos órganos independientes que sólo se encuentran vinculados por una suerte de coincidencia celestial" , carece de todo fundamento.
Respecto de lo anterior , todas las facetas que hemos analizado señalan , de manera indudablemente inequívoca , que el desperdigonamiento de las células endocrinas entre los "pancreones" no es el fruto del mero azar.
Apelando una vez más a nuestra imagen podríamos dar cierre final a esta revisión sobre las interacciones del eje ínsulo-pancreonal enfatizando el concepto que las "balas" del "revólver" pancreático ( pancreón e islotes de Langerhans ) , se ubican en su " tambor" no por azar sino con el propósito de coronar, con la máxima perfección, un conjunto de muy sutiles interacciones de las cuales restan, seguramente, aún por precisar y perfilar.
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